Qu'est-ce que le syndrome de Cornelia de Lange ?
Le syndrome de Cornelia de Lange (SCDL) est un trouble rare du développement présent dès la naissance. Le syndrome a été nommé d'après le médecin néerlandais pour enfants Cornelia de Lange, qui a décrit pour la première fois ce problème en 1933 (1). Dans la population, on estime qu'entre 1 personne sur 10 000 et 1 personne sur 30 000 a le CdLS (2).
La SCDL peut affecter de nombreuses parties du corps et les personnes atteintes de SCDL peuvent présenter des caractéristiques physiques, cognitives et comportementales (1). Les caractéristiques cognitives sont des processus basés sur le cerveau, comme la mémoire et la pensée. Les caractéristiques comportementales font référence à certains comportements que les personnes atteintes de SCDL sont plus susceptibles d'avoir. Ces caractéristiques peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre et vont de petites différences par rapport à d'autres personnes à des différences très perceptibles.
Le SCDL classique (ou typique) peut être facilement reconnu dès la naissance par un médecin pour enfants expérimenté (pédiatre) ou un généticien clinicien (médecin qui diagnostique et soutient les familles atteintes de maladies génétiques). En effet, les personnes atteintes du SCDL présentent souvent des caractéristiques faciales, des schémas de croissance et des différences au niveau des membres qui leur sont propres (voir Figure 1 ). Ces caractéristiques forment le phénotype classique du SCDL, dont les caractéristiques physiques, cognitives et comportementales sont associées au syndrome.
Il est important de noter que si une personne a un diagnostic de SCDL, cela ne signifie pas qu'elle présentera toutes les caractéristiques associées au syndrome. Il peut y avoir différents degrés de différence au niveau du visage et des membres par exemple. Il est également très important de se rappeler que toute personne atteinte du SCDL est un individu et qu'elle aura également des caractéristiques transmises par sa famille.
Le SCDL est une maladie génétique. Cela signifie qu'elle est causée par une modification du matériel génétique ; cette modification est appelée une mutation. Les causes génétiques du SCDL sont complexes et les recherches visant à comprendre pleinement toutes les causes génétiques sont toujours en cours. Le SCDL est généralement causée par une modification de l'un de sept gènes (instructions génétiques individuelles dans l'ADN qui font de nous ce que nous sommes). Les sept gènes associés au SCDL sont nommés : NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 and ANKRD11. Une modification de l'un de ces gènes affecte le "complexe cohésine". Cela signifie que le complexe protéique de la cohésine ne fonctionne pas comme il le devrait dans les cellules de l'organisme, ce qui entraîne une altération du développement humain. Voir la section ‘Quelles sont les causes du syndrome de Cornelia de Lange’ pour plus d'information.
Fig. 1 | Facial phenotype of individuals with Cornelia de Lange Syndrome.
a | Classic Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) phenotype resulting from an NIPBL variant. b | Non-classic CdLS phenotype in an individual with an NIPBL variant. c | Adult with NIPBL variant and classic phenotype. d | Non-classic phenotype in individual with an SMC1A variant. e | Classic phenotype in an individual with an SMC3 variant. f | Non-classic phenotype in an individual with a RAD21 variant. g | Non-classic phenotype in an individual with an HDAC8 variant. h | Non-classic phenotype in an individual with an ANKRD11 variant.
Au cours des dix dernières années, des tests génétiques ont été mis au point pour le diagnostic des personnes souffrant de troubles du développement. Ces tests génétiques sont réalisés par des généticiens moléculaires pouvant identifier les changements dans n'importe lequel des sept gènes associés au SCDL. Les tests génétiques ont montré qu'il y a un chevauchement dans les gènes causaux et les caractéristiques des personnes atteintes de SCDL et d'autres troubles du développement.
Par exemple, certaines modifications du gène SMC1A ont été identifiées chez des individus présentant des caractéristiques qui ressemblent au syndrome de Rett (un autre trouble du développement neurologique associé à un handicap intellectuel) et peu de caractéristiques qui ressemblent au SCDL. Et ce, malgré la confirmation de la présence du gène SMC1A comme gène causal du SCDL. (3). Un autre exemple est que certains individus ont des changements dans leurs gènes (comme ANKRD11 et NAA10) qui sont associés à des troubles du développement autres que le SCDL mais qui présentent des caractéristiques associées au phénotype SCDL (4,5).
En conséquence, le phénotype global du SCDL a été caractérisé comme un spectre, impliquant une série de résultats et de caractéristiques cliniques (voir Figure 2). Le spectre du SCDL comprend le phénotype classique (typique) du SCDL, ainsi que d'autres syndromes présentant des caractéristiques similaires mais non classiques (atypiques) du SCDL, qui sont causés par des changements dans les gènes associés au SCDL.
Note: Les syndromes causés par des changements dans les gènes associés au SCDL, mais sans beaucoup de caractéristiques du SCDL ne sont pas inclus dans le spectre.
Fig. 2 | The phenotypes classified as Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) can be defined as a spectrum.
All seven identified genes that are associated with CdLS affect the cohesin complex. The CdLS spectrum includes individuals with the classic CdLS phenotype in whom the affected gene has or has not been identified (if a genetic test is unable to identify a CdLS diagnosis, this can be determined through assessment of clinical features). The spectrum also includes individuals with a non-classic CdLS phenotype who have a gene variant affecting the cohesin complex. There are also individuals who carry a gene variant involved in cohesin functioning but present little or no resemblance to the classic CdLS phenotype. These individuals do not fall within the CdLS spectrum. Note that both classic and non-classic CdLS may affect individuals mildly or severely. The question mark in the figure indicates that there may be genes causing CdLS spectrum that do not have a cohesin function; such genes are unknown at present, but they may exist and must not be excluded.
Le regroupement des personnes affectées dans le spectre du SCDL favorise l'échange de connaissances et le contact entre les personnes concernées et leurs familles. Cela signifie que les personnes et les familles peuvent se soutenir mutuellement et que les chercheurs s'y intéressent de plus en plus. Cependant, l'identification des différences entre les individus au sein du spectre du SCDL est également importante pour adapter les soins à chaque individu.
The International CdLS Consensus Group
Due to the great variability of the CdLS spectrum, as well as in the care and management of individuals, a group of international experts have formed the “International CdLS Consensus Group” to make a series of recommendations. Experts in this group are part of the Scientific Advisory Council of the World Federation of CdLS Support Groups. These recommendations are outlined and explained throughout this document and the full list of recommendations is also available at the end.
Quelles sont les caractéristiques physiques du syndrome de Cornelia de Lange?
Il existe une combinaison de signes et de symptômes qui définissent le phénotype du spectre du SCDL. Experts du Groupe de Consensus International sur le SCDL. (voir Table 1 pour le procédé de vote) ont classé ceux-ci en caractéristiques cardinales (considérées comme les plus courantes dans le SCDL) et en caractéristiques suggestives (qui sont moins spécifiques au SCDL) (Recommendation 1 = R1).Lors de l'évaluation des caractéristiques, les caractéristiques cardinales reçoivent 2 points chacune si elles sont présentes, et les caractéristiques suggestives 1 point chacune si elles sont présentes (R2; voir Box 1).
Table 1: Details of the Delphi consensus voting process (structured communication process between a panel of experts used to gain consensus on the CdLS recommendations).
| Level of evidence | Definition | Votes (%) |
|---|---|---|
| +++ | Evidence or general agreement indicate full agreement with the recommendation | ≥70 |
| ++ | Evidence or general agreement favour the recommendation | 50–69 |
| + | Evidence or general agreement are weak for the recommendation | 26–49 |
| – | Insufficient evidence or general agreement for the recommendation | <26 |
37 international experts voted on the recommendations digitally. For all recommendations, over 90% of experts were in full agreement with the recommendations. Patient group representatives did not vote.
Box 1: Clinical features of Cornelia de Lange Syndrome
| Feature | Cardinal Features1 | Suggestive features2 |
|---|---|---|
| Meeting of the medial eyebrows in the midline and/or thick eyebrows | X | |
| Short nose | X | |
| concave nasal ridge (nasal ridge curving posteriorly to an imaginary line that connects the nasal root and tip) | X | |
| nose with an upturned tip | X | |
| Long, indistinct philtrum (vertical indentation in the middle area of the upper lip) | X | |
| Thin upper lip | X | |
| downturned corners of mouth | X | |
| Presence of fewer than the normal number of fingers and/or absence of fingers or toes from birth | X | |
| Congenital diaphragmatic hernia (abnormal opening in the diaphragm present from birth) | X | |
| Global developmental delay and/or intellectual disability/learning disability | X | |
| Prenatal growth retardation (restricted growth prior to birth) | X | |
| Postnatal growth retardation (restricted growth after birth) | X | |
| Microcephaly (decreased size of head, can occur prior to or after birth) | X | |
| Small hands and/or feet | X | |
| Short fifth finger | X | |
| Abnormally increased hair growth | X |
- ^ considered to be the most common; 2 points each if present
- ^ less specific to CdLS; 1 point each if present
Clinical score
- 11 points and above, of which at least 3 are cardinal: classic CdLS
- 9 or 10 points, of which at least 2 are cardinal: non-classic CdLS
- 4-8 points, of which at least 1 is cardinal: individual should be genetically tested for CdLS
- Less than 4 points: insufficient to indicate genetic testing for CdLS should conducted
Il est important de se rappeler qu'une personne atteinte du SCDL peut ne pas avoir toutes ces caractéristiques. Une personne atteinte du SCDL peut avoir un grand nombre de ces caractéristiques ou seulement quelques-unes.
CdLS Spectrum Clinical Criteria (scoring)
The International CdLS Consensus Group has agreed on criteria for the CdLS spectrum which is based on the cardinal and suggestive features (as shown in Box 1). These criteria are based on points.
A score of 11 or more indicates classic CdLS if at least 3 cardinal features are present.
If a score of 11 or more is reached the diagnosis of CdLS is confirmed, regardless of whether there is a change in one of the 7 known genes for CdLS.- A score of 9 or 10 indicates non-classic CdLS, if at least 2 cardinal features are present.
- A score of 4 or more is sufficient to warrant genetic testing for CdLS if there is at least 1 cardinal feature present.
- A score of 4 or less is insufficient to warrant genetic testing.
The following figure shows some of the cardinal features of CdLS:
Fig. 3: Cardinal facial features of Cornelia de Lange syndrome. Facial features that are the most characteristic for Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) include the meeting of the medial eyebrows in the midline, thick eyebrows, a short nose, concave nasal ridge and upturned nasal tip, a long and smooth philtrum, a thin upper lip and downturned corners of the mouth. Non-facial features (not shown) that are considered to be cardinal features of CdLS include the absence of one or more fingers, the absence of all fingers and/or toes and hernias in the diaphragm.
Severity Scores
Severity scoring procedures have been described to indicate the severity of CdLS (2,10,11,12). It should be noted that none of these procedures consider the severity of CdLS as experienced by families. Scoring procedures also do not estimate the severity of all organ systems that may be affected in CdLS.
The International CdLS Consensus Group suggests current severity scoring schemes should be used cautiously. The group acknowledges the need for the development of a severity score that represents severity as experienced by families (R3).
Recommandations relatives aux caractéristiques physiques:
R1: The CdLS spectrum encompasses a range of phenotypes consisting of classic (or typical) CdLS and non-classic CdLS, which are characterised by a combination of features (see Box 1).
R2: The International CdLS Consensus Group propose consensus criteria based on the presence of a combination of signs and features (see Box 1). A diagnosis of classic CdLS can be confirmed if a score of 11 is reached, irrespective of the presence of a variant in a gene known to result in CdLS.
R3: Presently available severity scoring schemes should be used cautiously as these do not adequately reflect the severity as experienced by the individuals with CdLS and their families.
